Samenvatting bijeenkomst Histiocyte Society okt 2013

Samenvatting van de meest belangrijke presentaties gegeven tijdens de laatste bijeenkomst van de Histiocyte Society afgelopen oktober. Door: Dr. Astrid van Halteren & Dr. Cor van den Bos

Samenvatting bijeenkomst Histiocyte Society okt 2013
Incidentie en uitkomsten van kinderen/adolescenten met LCH
Er is tot nu toe weinig bekend over factoren die van invloed zijn op de klinische presentatie van LCH. Uit een populatiestudie gepresenteerd door de nieuwe president van de Histiocyte Society Carlos Rodriquez (Boston) komt naar voren dat het vóórkomen van multifocale (multisysteem) LCH niet gelijkwaardig verdeeld is over bevolkingsgroepen met verschillende etnische achtergrond. De incidentie (een maat voor hoe vaak de ziekte vóórkomt) van deze vorm van LCH wordt dus beïnvloedt door genetische afkomst (ras) van het kind. Zowel in de USA als in Groot Brittannië (Vasanta Nanduri uit Londen) worden verreweg de hoogste percentages kinderen dat overlijdt aan LCH gevonden in de groep waarin de ziekte zich openbaart als multisysteem LCH onder de leeftijd van 1 jaar. Ook een kwart van de kinderen in wie de ziekte zich in eerste instantie presenteert als een enkele of meerdere leasies in één orgaan (b.v. bot) overlijdt op termijn, waarschijnlijk omdat meer dan de helft van deze kinderen toch een uitgebreidere vorm van LCH blijkt te hebben. Uit de studie van Benjamin Garmezy (Houston) blijkt dat vooral kinderen met huidlaesies beginnend op een leeftijd boven de 18 maanden een hogere kans hebben op de aanwezigheid van LCH op andere plekken in het lichaam. Zoals ook gevonden door Katrien Vanden Broecke (Leuven), genezen pasgeboren met alleen één of meerdere huidlaesies over het algemeen gemakkelijk zonder of met minimale therapeutische interventie. Intensivering van de therapie is echter wel noodzakelijk in 60% van de patiënten waarin huidlaesies onderdeel zijn van een multifocale presentatie. Het lijkt dus zaak dat alle (jonge) kinderen met een huid LCH goed onderzocht moeten worden op de aanwezigheid van andere localisaties, en dat ze goed en nauwgezet vervolgd moeten worden.

Aanwezigheid van LCH cellen in het perifere bloed van patiënten met multisysteem LCH
Zowel Benjamen Garmezy (Houston), Carl Allen (Houston) als Astrid van Halteren (Leiden) presenteerde ongepubliceerde data waaruit duidelijk werd dat ten tijde van de manifestatie van multifocale LCH cellen in het bloed circuleren die dezelfde kenmerken vertonen als LCH cellen aanwezig in huid- of botlaesies. De Amerikaanse studie laat zien dat BRAFV600+ cellen aangetoond kunnen worden in bloedcellen afgenomen bij 8/11 patiënten die LCH hebben in huid en andere weefsels. BRAFV600E is een gemuteerd BRAF gen dat in ongeveer 50% van de LCH patiënten gevonden is. Eenzelfde percentage is gevonden door Ablatif Tazi (Parijs) in volwassen die zich presenteren met alleen long LCH, een variant die tot nog toe alleen met roken werd geassocieerd. Uit de studie van Carl Allen komt naar voren dat de BRAF genmutatie niet specifiek geassocieerd is met een bepaalde vorm van LCH of van invloed is op de overleving, zoals ook al in eerdere studies het geval leek; wel lijken patiënten waarin deze mutatie specifiek aanwezig is in hun LCH cellen een twee maal verhoogde kans te hebben op terugkeer van de ziekte (reactivatie). In dit laatste geval brengen de LCH cellen in de nieuwe laesie(s), net als cellen in de primaire laesie, ook BRAFV600E tot expressie. De data uit Houston laten ook zien dat BRAFV600E+ cellen specifiek aanwezig zijn in CD11c+ en CD14+ cellen aanwezig in perifere bloedcellen verkregen van patiënten met multisysteem LCH. Daarnaast hebben ze de mutatie ook gevonden in bloedcelvormende stamcellen aanwezig in beenmerg afgenomen van een multisysteem LCH patiënt. De Leidse onderzoeksgroep presenteerde data waarin een kleine populatie van cellen werd aangetoond in bloed- of beenmergcellen die dezelfde oppervlaktemarker CD1a tot expressie brengen als LCH cellen in biopten. De CD1a+ cellen brengen ook CD11c en ook CD14 tot expressie. Mogelijk hebben beide onderzoeksgroepen dezelfde populatie cellen in beeld wat verder uitgezocht moet worden (zie advertentie).

Nieuwe therapieën voor volwassen LCH patiënten
De hoge frequentie van de BRAFV600E mutatie aangetoond in LCH patiënten (>50%) heeft de discussie over toekomstig gebruik van specifieke BRAFV600E remmers zoals vemurafenib en dabrafenib flink aangezwengeld. Ook in LCH cellen waarin de BRAFV600E mutatie NIET aanwezig is lijkt een verstoorde intracellulaire eiwitsignalering aanwezig te zijn. Twee eiwitten uit deze signaleringscascade zijn sterk verhoogd in het cytoplasma van LCH cellen: pERK en MEK. De voormalige president van de Histiocyte Society (Jim Whitlock, Toronto) presentereerde de opzet van een trial die recent gestart is in Noord Amerika. In deze studie zullen volwassen LCH patiënten, in wie de ziekte niet in remissie gebracht kan worden met de huidige vormen van therapie, behandeld gaan worden met dabrafenib. De inclusiecriteria voor deze studie zijn: BRAFV600E+ LCH cellen aanwezig in een weefselbiopt verkregen bij diagnose. Het is vooralsnog niet bekend of de studie uitgebreid gaat worden naar Europa. Wel loopt er een bredere studie naar het gebruik van dabrafenib binnen de kinderoncologie, die nu open is zowel de VS als in ziekenhuizen in Frankrijk en Engeland. Ook LCH patiënten kunnen is deze Fase I/II studie worden geïncludeerd. Een goedgekeurde inhibitor van MEK is ook al op de markt (Trametinib). Het valt te verwachten dat een vervolgstudie op de nu gestarte dabrafenib studie zal bestaan uit een toegevoegde arm waarin patiënten behandeld gaan worden met een combinatie van dabrafenib en Trametinib

Neurodegeneratieve problemen geassocieerd met LCH
Er is nog zeer weinig bekend over het ontstaan van neurodegeneratieve problemen in LCH patiënten. Zoals gepresenteerd door Ken McClain (Houston) lijken de problemen het resultaat te zijn van schade aan neuronen gelegen in de kleine hersenen, de pons, en andere specifieke plekken in het brein. Dit leidt tot neuronale degeneratie en verlies van myeline, de isolerende laag rondom zenuwbanen die noodzakelijk is voor een efficiënte prikkelgeleiding. Histopathologische analyse van hersenmateriaal verkregen van enkele overleden LCH patiënten laat zien dat het weefsel geïnfiltreerd is door CD8+ T cellen, maar CD1a+ cellen zijn niet (meer?) aantoonbaar in het hersenweefsel. Het is onduidelijk of de schade het gevolg is van factoren uitgescheiden door de T cellen. Om meer klinische gegevens te verzamelen is het belangrijk dat patiënten voor langere termijn gevolgd worden omdat de neurologische problemen zeer langzaam in de tijd verslechteren. LCH laesies met een verhoogd risico op problemen in het centrale zenuwstelsel zijn laesies in het aangezicht en in de hypofyse. Het gerapporteerde vóórkomen van LCH geïnduceerde neurologische problemen loopt uiteen van 6% (22/348) in Frankrijk tot 11% in andere landen (129/1215). Omdat er onvoldoende informatie gehaald kan worden uit radiologisch onderzoek in patiënten die zich presenteren met neurologische problemen is het van groot belang dat er andere testen worden ontwikkeld waarin neurologische problemen afgeleid kunnen worden aan de hand van biomarkers in bloed of lumbaalvocht. Uit Dr. McClain’s onderzoek is naar voren gekomen dat er 3 eiwitten zijn die verhoogd gemeten kunnen worden in patiënten met neurodegeneratieve problemen: osteopontin (OPN), apolipoprotein E en sRAGE. Het gen wat codeert voor OPN komt sterk tot expressie in LCH cellen zoals al eerder gerapporteerd door collega Allen. Volgens Akira Morimoto (Kyoto) is OPN een multifunctioneel eiwit dat een rol speelt bij de initiatie van ontstekingen d.m.v. het aantrekken van monocyten, maar ook in het stimuleren van botafbraak. De hoogste OPN serum waardes worden door deze onderzoeksgroep gevonden in patiënten met multisysteem LCH. Serum OPN waardes lijken dus gecorreleerd te zijn aan de ernst van de ziekte. Hoe OPN bijdraagt aan het ontstaan of verergeren van neurologische schade is echter onbekend.

BLIJF OP DE HOOGTE

Meld je aan voor onze nieuwsbrief
Zoeken

ZOEK

Zoeken
Facebook
YouTube
ONZE SPONSORS